Google DeepMind ha annunciato AlphaGenome 2, un modello di apprendimento profondo capace di prevedere come le varianti del DNA influenzino la regolazione genica in specifici tipi e stati cellulari. Addestrato su oltre 100 milioni di profili di singole cellule, il sistema supera una limitazione dei modelli genomici che analizzano prevalentemente tessuti nel loro insieme: una variante genetica può produrre effetti rilevanti soltanto in determinate cellule o durante particolari condizioni di attivazione, risultando poco visibile nelle misurazioni aggregate. AlphaGenome 2 condiziona invece ogni previsione all’identità e allo stato della cellula esaminata, utilizzando informazioni provenienti da dati sperimentali umani e murini, sia aggregati sia a singola cellula. Rispetto ad AlphaGenome 1, che produceva contemporaneamente previsioni su diversi tessuti e linee cellulari partendo da sequenze di un milione di basi, la nuova architettura elabora una condizione alla volta e la integra nei diversi livelli della rete neurale.
Il modello prevede espressione genica, splicing dell’RNA, accessibilità della cromatina e metilazione CpG del DNA. Un codificatore cellulare permette ai ricercatori di fornire dati RNA-seq a singola cellula ottenuti da esperimenti nuovi e trasformarli direttamente in condizioni utilizzabili dal modello, senza richiedere ulteriore fine-tuning. Questa impostazione consente anche di stimare proprietà molecolari non misurate sperimentalmente: partendo dai dati di espressione genica, ad esempio, AlphaGenome 2 può prevedere l’accessibilità di regioni cromatiniche e contribuire alla selezione degli esperimenti successivi. La maggiore specificità richiede tuttavia risorse computazionali aggiuntive, perché ogni condizione cellulare viene valutata separatamente. Nel benchmark immunologico TenK10K, comprendente 28 tipi cellulari, il sistema ha recuperato il 30% delle varianti potenzialmente causali associate all’espressione genica con precisione del 90%, contro il 16% della versione precedente adattata ai dati single-cell. Alla stessa soglia di accuratezza del 90%, ha identificato correttamente la direzione degli effetti nel 43% dei casi contro il 23%. Su regioni genomiche escluse dall’addestramento ha spiegato una mediana del 34% della variabilità dell’espressione genica specifica del tipo cellulare, rispetto al 23% del predecessore.
Le applicazioni sperimentali comprendono l’analisi delle malattie infiammatorie intestinali, nella quale AlphaGenome 2 ha individuato la variante rs2836882 all’interno di un gruppo di sette varianti candidate, collegandola al gene ETS2, distante circa 290 kilobasi, e localizzando l’effetto previsto nei monociti e macrofagi intestinali. Un secondo studio, basato su dati relativi alla vaccinazione a mRNA contro COVID-19 non incontrati durante l’addestramento, ha distinto i linfociti T attivati da quelli a riposo, prevedendo un effetto più marcato di una variante associata alla forma grave della malattia nello stato attivato. DeepMind ha inoltre predisposto un archivio di collegamenti tra enhancer e geni relativo a 640 condizioni cellulari e 39.323 geni codificanti proteine o RNA lunghi non codificanti, oltre a previsioni su più di 6,8 milioni di varianti genetiche in 510 condizioni umane. AlphaGenome 2 è accessibile tramite API e tutorial Colab per la ricerca non commerciale, gratuitamente secondo le condizioni del servizio, mentre l’impiego commerciale è in anteprima privata. È prevista anche l’integrazione di competenze specifiche AlphaGenome 2 nella piattaforma Google Antigravity.
Questo articolo è stato redatto con il supporto di strumenti di intelligenza artificiale (AI)