Google DeepMind ha presentato AlphaGenome Atlas, una piattaforma che raccoglie le previsioni degli effetti molecolari di circa 9 miliardi di possibili varianti a singolo nucleotide del genoma umano. Il numero deriva dal fatto che il genoma umano contiene circa 3 miliardi di lettere e, per ognuna di esse, sono possibili tre sostituzioni alternative. L’Atlas non rappresenta quindi un catalogo di 9 miliardi di mutazioni effettivamente osservate nella popolazione, ma una mappa precomputata di tutte le possibili modifiche di una singola base rispetto al genoma di riferimento. Google DeepMind ha generato queste previsioni utilizzando AlphaGenome, il modello di intelligenza artificiale sviluppato per stimare in che modo una variante genetica possa modificare differenti processi molecolari.
AlphaGenome Atlas occupa circa 1 petabyte ed è oltre trenta volte più grande dell’AlphaFold Database. La differenza rispetto all’utilizzo diretto del modello AlphaGenome riguarda soprattutto il modo in cui vengono effettuate le analisi. AlphaGenome consentiva già ai ricercatori di sottoporre singole varianti al modello e ottenere una previsione del loro effetto, ma richiedeva di selezionare preventivamente le mutazioni da analizzare e utilizzare strumenti computazionali o API. Con l’Atlas, Google DeepMind ha eseguito anticipatamente il modello su tutte le possibili sostituzioni di una singola base e ha organizzato i risultati in una risorsa consultabile direttamente. La piattaforma è disponibile attraverso un portale web utilizzabile anche senza programmare, attraverso l’API AlphaGenome e come skill all’interno di Google Antigravity.
Per ciascuna variante, AlphaGenome Atlas contiene migliaia di previsioni relative ai possibili effetti molecolari, distribuite su centinaia di tipi cellulari e tessuti umani e murini. Le informazioni riguardano differenti aspetti della regolazione genetica, compresi processi come espressione dei geni, splicing dell’RNA e accessibilità della cromatina. L’obiettivo è permettere di collegare direttamente una variante alle sequenze funzionali del DNA che potrebbe alterare e ai processi biologici sui quali il cambiamento potrebbe avere maggiore influenza. L’Atlas comprende inoltre una raccolta di oltre 2.500 motivi ricorrenti del DNA, cioè brevi sequenze che possono funzionare come elementi regolatori e contribuire, per esempio, al legame dei fattori di trascrizione.
Google DeepMind ha introdotto insieme all’Atlas anche l’AlphaGenome Variant Impact score, abbreviato in AVI, che sintetizza in un singolo valore il possibile impatto di ogni variante. Il punteggio combina le previsioni di AlphaGenome con quelle di AlphaMissense, il modello di DeepMind specializzato nella valutazione delle varianti che modificano le proteine. AVI può quindi essere applicato sia alle regioni codificanti, che costituiscono circa il 2% del genoma umano e contengono le istruzioni per la produzione delle proteine, sia al restante 98% costituito da regioni non codificanti, che comprendono numerosi elementi responsabili della regolazione dell’attività dei geni.
Il punteggio non viene fornito come indicatore completamente opaco. A ogni AVI sono associate delle feature attribution che mostrano quali caratteristiche biologiche abbiano contribuito maggiormente alla previsione. Il sistema può quindi indicare, per esempio, se il possibile effetto di una variante deriva soprattutto da alterazioni previste nello splicing, nell’espressione genica, nell’accessibilità della cromatina, nella conservazione evolutiva oppure dall’impatto previsto sulla struttura o funzione della proteina. Questo permette di utilizzare l’Atlas sia per ordinare rapidamente grandi quantità di varianti in base alla loro rilevanza potenziale sia per approfondire successivamente il meccanismo molecolare suggerito dal modello.
Google DeepMind ha già utilizzato AlphaGenome Atlas insieme a gruppi di ricerca esterni per valutare applicazioni concrete. Nel lavoro sulle malattie rare, ricercatori del Broad Institute e del GREGoR Consortium hanno impiegato il punteggio AVI per selezionare, tra migliaia di candidati, varianti potenzialmente responsabili di casi rimasti senza spiegazione genetica. L’analisi ha evidenziato una variante nel gene DNM1, già fortemente associato all’encefalopatia epilettica, che non era stata identificata dalle analisi precedenti. AlphaGenome ha previsto che la variante generasse un sito di splicing errato, provocando un’estensione anomala della proteina risultante. Successivi test sperimentali hanno confermato la previsione e individuato varianti vicine capaci di produrre effetti analoghi.
Un secondo utilizzo ha riguardato l’identificazione delle rare varianti non codificanti associate a caratteristiche osservabili nella popolazione. Gareth Hawkes dell’Università di Exeter ha applicato AlphaGenome Atlas ai dati genomici di oltre 54.000 partecipanti della UK Biobank. Raggruppando le varianti rare in base agli effetti molecolari previsti dall’Atlas, l’analisi ha fatto emergere il 22% in più di associazioni genetiche non codificanti rispetto ai metodi utilizzati senza queste informazioni. Tra i segnali individuati figuravano varianti regolatorie associate ai livelli di proteine circolanti come PLA2G7, collegata a processi di invecchiamento, ed EGLN1, coinvolta nella risposta cellulare alla disponibilità di ossigeno.
Lo stesso approccio è stato applicato anche allo studio dell’indice di massa corporea. Hawkes ha analizzato centinaia di milioni di varianti non codificanti presenti nella UK Biobank, restringendo l’analisi all’1% che AlphaGenome Atlas considerava potenzialmente più influente. In questo modo sono state individuate 19 regioni genetiche da sottoporre a successive verifiche mirate. L’utilità della piattaforma in questo tipo di ricerca deriva dalla possibilità di ridurre il rumore statistico generato dal grande numero di varianti genetiche probabilmente prive di conseguenze rilevanti, dando priorità a quelle che il modello associa a un cambiamento molecolare più consistente.
L’Atlas è stato utilizzato anche per studiare i motivi regolatori ricorrenti presenti nel genoma. Julia Zeitlinger e Melanie Weilert dello Stowers Institute for Medical Research hanno sfruttato la raccolta di motivi integrata nella piattaforma per distinguere i fattori di trascrizione che sembrano modificare esclusivamente l’accessibilità del DNA da quelli che possono anche intervenire direttamente sull’attivazione o sulla repressione dei geni. Questo tipo di analisi punta a ricostruire parte della cosiddetta grammatica regolatoria del genoma, collegando brevi sequenze di DNA ai differenti effetti previsti su cellule, geni e processi molecolari.
AlphaGenome Atlas è disponibile gratuitamente per la ricerca non commerciale. Google DeepMind prevede inoltre di renderne disponibile l’utilizzo commerciale attraverso Google Cloud, mentre il modello AlphaGenome di base è già accessibile per uso accademico tramite GitHub e API e per applicazioni commerciali tramite Model Garden. La società considera l’attuale Atlas una base destinata a essere aggiornata man mano che AlphaGenome e i successivi modelli genomici miglioreranno, e prevede di integrare queste risorse anche in sistemi agentici come Google Antigravity per supportare workflow scientifici più ampi.
Google DeepMind precisa comunque che le previsioni di AlphaGenome Atlas non costituiscono informazioni cliniche validate. Il sistema non è stato approvato per uso diagnostico e non deve sostituire test sperimentali, valutazioni mediche o l’analisi del contesto clinico di un singolo paziente. Le previsioni servono principalmente a restringere il numero di varianti sulle quali concentrare la ricerca e a formulare ipotesi sui possibili meccanismi biologici da verificare successivamente in laboratorio.
Questo articolo è stato redatto con il supporto di strumenti di intelligenza artificiale (AI)