Un gruppo di ricercatori della Stanford University e dell’Arc Institute ha utilizzato modelli di intelligenza artificiale generativa per progettare interi genomi virali funzionali, ottenendo 16 nuovi batteriofagi capaci di infettare e distruggere batteri Escherichia coli. Il risultato rappresenta la prima dimostrazione sperimentale della progettazione generativa di genomi completi di batteriofagi: i sistemi di AI non sono stati impiegati soltanto per modificare singole proteine o produrre brevi sequenze di DNA, ma per generare l’intero patrimonio genetico necessario a un virus affinché possa assemblarsi, replicarsi all’interno della cellula ospite e svolgere la propria funzione biologica. I virus prodotti appartengono alla categoria dei batteriofagi, organismi virali specializzati nell’infezione dei batteri e quindi differenti dai virus che infettano esseri umani, animali o piante.
Il progetto è stato guidato da Brian Hie, docente di ingegneria chimica alla Stanford University e ricercatore dell’Arc Institute, utilizzando i modelli genomici Evo 1 ed Evo 2. Questi sistemi applicano al DNA un principio simile a quello utilizzato dai grandi modelli linguistici per elaborare il linguaggio naturale: invece di apprendere le relazioni statistiche tra parole e frasi, analizzano successioni di nucleotidi e apprendono le strutture che caratterizzano geni, proteine e interi genomi. Evo era stato addestrato su milioni di genomi microbici e virali, mentre Evo 2 ha esteso questa capacità utilizzando un corpus di circa 9 trilioni di coppie di basi, diventando uno dei più grandi modelli biologici generativi disponibili. Nella costruzione dei dataset erano stati esclusi i genomi di virus noti per infettare gli esseri umani e altri organismi complessi, una scelta adottata esplicitamente per ridurre i possibili rischi di utilizzo improprio della tecnologia.
Come riferimento biologico, i ricercatori hanno utilizzato ΦX174, un batteriofago a DNA a singolo filamento estremamente studiato, composto da 5.386 nucleotidi e 11 geni e capace di infettare E. coli. I modelli hanno analizzato la struttura genomica del virus e le caratteristiche necessarie per riconoscere e infettare la cellula batterica, producendo successivamente migliaia di nuovi genomi candidati con architetture genetiche compatibili con quella dei batteriofagi. La generazione non consisteva quindi nella semplice modifica di qualche nucleotide del virus naturale: i nuovi genomi presentavano centinaia di variazioni e combinazioni genetiche non osservate nei virus conosciuti, mantenendo al tempo stesso l’organizzazione necessaria per produrre particelle virali funzionanti.
Dall’insieme dei genomi generati sono stati selezionati 302 candidati ritenuti sufficientemente promettenti per essere sintetizzati e sottoposti a verifica sperimentale. La procedura di progettazione ha tenuto conto di caratteristiche come lunghezza del genoma, composizione delle basi, organizzazione dei geni, compatibilità delle proteine strutturali e capacità prevista di riconoscere l’ospite batterico. La maggioranza dei progetti non ha dato origine a virus funzionali; 16 dei 302 genomi testati hanno invece prodotto batteriofagi vitali, capaci di infettare E. coli, replicarsi all’interno delle cellule e provocarne la lisi. Il dato mostra ancora un’efficienza limitata della progettazione generativa su scala genomica, ma dimostra sperimentalmente che un modello AI può produrre una combinazione genetica mai esistita in natura e sufficiente a sostenere l’intero ciclo funzionale di un virus.
Le analisi hanno rilevato anche differenze biologiche significative tra i virus generati. Alcuni batteriofagi progettati dall’AI hanno mostrato capacità di replicazione e attività litica paragonabili o superiori a quelle del virus naturale utilizzato come riferimento; uno dei nuovi virus presentava inoltre una soluzione strutturale particolarmente insolita, utilizzando all’interno del capside una proteina coinvolta nell’impacchettamento del DNA evolutivamente distante da quella osservata nel batteriofago originale. L’analisi mediante microscopia crioelettronica ha confermato che componenti genetiche e proteiche significativamente differenti possono comunque combinarsi in una particella virale funzionante, indicando che i modelli hanno individuato configurazioni biologiche non semplicemente copiate dai dati di addestramento.
I ricercatori hanno inoltre messo alla prova i nuovi batteriofagi contro ceppi di E. coli che avevano sviluppato resistenza ai virus naturali. Utilizzando combinazioni dei fagi generati dall’AI, il gruppo è riuscito a eliminare popolazioni batteriche che ΦX174 non era più in grado di controllare efficacemente; l’utilizzo di cocktail composti da virus con caratteristiche differenti rende infatti più difficile per il batterio sviluppare contemporaneamente meccanismi di resistenza contro tutti gli agenti presenti. Questa capacità rende la tecnica particolarmente interessante per la fagoterapia, nella quale batteriofagi selezionati vengono impiegati per colpire infezioni batteriche, soprattutto quando gli antibiotici tradizionali risultano poco efficaci a causa dell’antibiotico-resistenza.
La progettazione tramite modelli genomici potrebbe inoltre ridurre uno dei principali limiti della fagoterapia, cioè la necessità di individuare in natura virus adatti a uno specifico ceppo batterico. I batteriofagi sono estremamente selettivi e un virus efficace contro una determinata variante batterica può risultare inutile contro un’altra; poter generare artificialmente genomi con caratteristiche di riconoscimento definite permetterebbe in prospettiva di progettare fagi destinati a specifici patogeni o addirittura a infezioni individuali. La tecnologia rimane ancora sperimentale e la percentuale relativamente bassa di genomi realmente funzionanti mostra che la progettazione di organismi biologici completi richiede ancora una forte fase di selezione e validazione di laboratorio.
Il risultato apre contemporaneamente una questione di biosicurezza, perché la stessa capacità generativa utilizzata per costruire batteriofagi potrebbe essere applicata in futuro a sistemi biologici progressivamente più complessi. I ricercatori hanno limitato intenzionalmente il lavoro a virus che infettano batteri e hanno escluso dai dati di addestramento categorie di virus potenzialmente pericolose per esseri umani, animali e piante; diversi esperti di biosicurezza hanno tuttavia sottolineato che la possibilità tecnica di generare interi genomi virali rende necessario rafforzare i controlli sull’utilizzo dei modelli, sulla sintesi del DNA e sull’accesso alle infrastrutture capaci di trasformare una sequenza digitale in materiale biologico reale.
La distinzione tra progettazione digitale e realizzazione fisica rimane infatti essenziale: un modello può produrre una sequenza genetica, ma perché questa diventi un sistema biologico deve essere sintetizzata, assemblata e verificata in laboratorio. Per questo motivo una parte delle proposte di governance si concentra sui fornitori di DNA sintetico e sui sistemi di screening delle sequenze ordinate, che possono rappresentare un ulteriore livello di controllo rispetto alle sole limitazioni applicate ai modelli AI. La ricerca su Evo 1 ed Evo 2 mostra comunque che il passaggio dalla generazione di singole molecole alla progettazione coordinata di interi genomi è ormai stato dimostrato sperimentalmente: l’AI ha prodotto sequenze nuove che, dopo la sintesi in laboratorio, sono diventate virus capaci di replicarsi e di eliminare le cellule batteriche bersaglio.