Un gruppo di ricerca della RCSI University of Medicine and Health Sciences, della University College Dublin e di altri centri irlandesi ha identificato un possibile biomarcatore capace di migliorare la scelta della chemioterapia adiuvante nel tumore della mammella ER-positivo e HER2-negativo. Lo studio riguarda in particolare le pazienti con un rischio genomico intermedio, cioè quelle per cui i test oggi disponibili non riescono sempre a chiarire con sufficiente precisione quanto la chemioterapia aggiunga un vantaggio reale rispetto alla sola terapia endocrina.
La ricerca utilizza patologia digitale, analisi spaziale dei tessuti e metodi computazionali per osservare non soltanto quali cellule siano presenti nel tumore, ma dove si trovino e come siano distribuite tra epitelio tumorale e stroma. Lo stroma è il tessuto che circonda e sostiene le cellule tumorali: comprende matrice extracellulare, vasi, fibroblasti, cellule immunitarie e altri elementi che influenzano sia l’evoluzione della malattia sia la risposta ai trattamenti.
Il lavoro si concentra sui linfociti T CD8+, cellule del sistema immunitario normalmente associate alla capacità di riconoscere e colpire cellule alterate. Nel carcinoma mammario positivo ai recettori estrogenici, tuttavia, la loro semplice presenza non è sufficiente per definire un quadro favorevole. Gli autori hanno osservato che, nelle pazienti con Recurrence Score intermedio secondo il test Oncotype DX, una più elevata densità di linfociti CD8+ nello stroma tumorale era associata a esiti meno favorevoli nel gruppo trattato con chemioterapia più terapia endocrina.
Il risultato è controintuitivo soltanto in apparenza. Un infiltrato immunitario elevato non indica automaticamente una risposta antitumorale efficace: può riflettere un microambiente nel quale le cellule immunitarie sono presenti, ma risultano frenate da segnali inibitori, da fenomeni di rimodellamento del tessuto o da condizioni di esaurimento funzionale. L’analisi molecolare ha infatti individuato, nei campioni con stroma più infiammato, geni collegati a checkpoint immunitari e a segnali di regolazione negativa, tra cui CTLA4, TIGIT e CD96.
Lo studio ha analizzato 440 campioni con proteomica spaziale basata su immunofluorescenza multiplex e 359 campioni con trascrittomica spaziale. La proteomica spaziale consente di identificare più marcatori cellulari direttamente su sezioni di tessuto e di misurarne la distribuzione nelle diverse aree del campione. La trascrittomica spaziale aggiunge invece informazioni sull’espressione genica, permettendo di associare la posizione delle cellule a programmi biologici come infiammazione, risposta interferonica, rimodellamento della matrice extracellulare e attivazione di checkpoint immunitari.
L’intelligenza artificiale e le tecniche di analisi computazionale vengono utilizzate per segmentare le immagini istologiche, classificare le cellule, separare compartimenti tumorali e stromali, calcolare densità cellulari e riconoscere configurazioni spaziali difficili da misurare con una valutazione manuale tradizionale. Il sistema non decide autonomamente se una paziente debba fare o meno la chemioterapia. Produce invece una misura quantitativa aggiuntiva, basata sul microambiente tumorale, che potrebbe integrare i dati clinici, istologici e genomici già usati nelle riunioni multidisciplinari oncologiche.
Nel gruppo con rischio intermedio, gli autori hanno indicato come valore illustrativo una soglia attorno a 30 cellule CD8+ stromali per millimetro quadrato. Nelle analisi di sopravvivenza a quindici anni, le pazienti con densità stromale elevata di CD8+ trattate con chemioendocrinoterapia hanno mostrato una sopravvivenza libera da malattia invasiva inferiore rispetto al gruppo con densità più bassa. Il dato non dimostra che la chemioterapia sia dannosa per tutte le pazienti con infiltrato CD8+ elevato, ma suggerisce che la densità e la posizione di queste cellule possano identificare un sottogruppo che non ottiene il beneficio atteso dal trattamento aggiuntivo.
Il punto clinico riguarda soprattutto l’area di incertezza lasciata dai test genomici. Oncotype DX è uno degli strumenti più utilizzati per stimare il rischio di recidiva e orientare la decisione terapeutica nei tumori ER-positivi e HER2-negativi, ma la fascia di punteggio intermedio resta complessa, soprattutto in alcune pazienti premenopausali. Il nuovo biomarcatore non sostituisce il test genomico: mira ad aggiungere un livello di informazione biologica che il punteggio basato sull’espressione genica non cattura completamente.
La metodologia è stata verificata anche su campioni chirurgici completi, diversi dai microarray tissutali utilizzati in una parte delle analisi. Questo passaggio è importante perché dimostra che il segnale osservato non dipende soltanto da una piccola porzione di tessuto selezionata per lo studio. Rimane però necessario validare il biomarcatore su coorti più ampie e, soprattutto, all’interno di studi clinici prospettici prima di usarlo per modificare concretamente le decisioni terapeutiche.
L’obiettivo non è ridurre la chemioterapia in modo indiscriminato, ma identificare con maggiore precisione le pazienti per cui il trattamento aggiunge un beneficio misurabile e quelle per cui la terapia endocrina può essere sufficiente. In questo contesto, l’AI applicata alla patologia digitale non rappresenta un’alternativa all’oncologo o al patologo: è uno strumento per leggere il tessuto tumorale con una risoluzione quantitativa più elevata, collegando organizzazione cellulare, biologia del microambiente e risposta alle cure.