XtalPi Holdings ha presentato Kodexia, una piattaforma dedicata alla scoperta e allo sviluppo di farmaci basati su small interfering RNA, o siRNA, costruita attorno a un ciclo chiuso che integra intelligenza artificiale generativa, modellazione biologica basata su principi fondamentali ed esperimenti automatizzati. La piattaforma estende il lavoro di XtalPi nel drug discovery verso le terapie a base di acidi nucleici e nasce per affrontare alcuni dei principali limiti che caratterizzano oggi lo sviluppo dei siRNA: processi ancora frammentati tra progettazione della sequenza e definizione delle modifiche chimiche, vincoli derivanti dalla proprietà intellettuale, difficoltà nel trasferire i risultati ottenuti nei test cellulari ai modelli animali e limiti nella distribuzione dei farmaci oltre il fegato. I siRNA sfruttano il meccanismo naturale dell’RNA interference per silenziare l’mRNA responsabile della produzione di specifiche proteine, intervenendo quindi a monte della sintesi proteica e rendendo teoricamente accessibili anche bersagli biologici che risultano difficili da trattare con piccole molecole, anticorpi o altre modalità terapeutiche convenzionali. Kodexia viene presentata come un sistema capace di coprire l’intero processo di scoperta, dalla selezione delle regioni bersaglio alla progettazione delle sequenze, dalla raccomandazione delle modifiche chimiche alla validazione sperimentale, fino all’ottimizzazione della delivery e alla pianificazione della proprietà intellettuale, facendo confluire i risultati sperimentali nuovamente nei modelli AI per generare cicli iterativi di progettazione e validazione.
Il nucleo tecnologico della piattaforma è siFormer, un’architettura proprietaria sviluppata da XtalPi per combinare i meccanismi dell’RNA interference con principi di chimica degli acidi nucleici e con proprietà fisiche e strutturali dell’RNA. Il modello incorpora elementi come termodinamica dell’RNA, struttura molecolare, accessibilità del bersaglio, caricamento dei filamenti e parametri che influenzano l’efficienza di silenziamento, con l’obiettivo di non basare la generazione delle sequenze esclusivamente su correlazioni statistiche derivate dai dati. Le restrizioni biologiche e fisico-chimiche vengono invece utilizzate direttamente per orientare la generazione verso candidati considerati plausibili dal punto di vista meccanicistico. La piattaforma integra inoltre la progettazione della sequenza con la selezione delle modifiche chimiche, evitando che queste due fasi vengano trattate come processi indipendenti, e applica un’ottimizzazione multi-obiettivo che cerca contemporaneamente di bilanciare attività, durata dell’effetto, conversione dell’efficacia dai modelli in vitro a quelli in vivo, attività off-target, sicurezza e libertà brevettuale. In questo modo la selezione dei candidati non viene orientata verso un singolo parametro di prestazione, ma verso un profilo complessivo di sviluppabilità che includa fin dalle fasi iniziali le caratteristiche necessarie per portare una molecola verso la fase preclinica.
Il funzionamento a ciclo chiuso deriva dall’integrazione dei modelli computazionali con i laboratori automatizzati di XtalPi. I modelli generativi e siFormer producono e selezionano i candidati, che vengono sottoposti a esperimenti ad alta produttività; i risultati ottenuti vengono quindi reimmessi nel sistema per aggiornare e guidare i cicli di progettazione successivi. Secondo i dati comunicati dalla società, l’infrastruttura può eseguire ogni settimana oltre 500 esperimenti in vitro e circa 30 esperimenti in vivo, permettendo di far avanzare più programmi contemporaneamente invece di procedere in modo sequenziale. XtalPi dichiara che questa integrazione ha migliorato di circa tre volte l’efficienza della progettazione molecolare rispetto ai workflow convenzionali, mentre la pagina della piattaforma indica un’accelerazione complessiva compresa tra due e tre volte. Nei test condotti su diversi programmi, più del 50% dei candidati appartenenti alla prima ondata di molecole progettate avrebbe inoltre mostrato un’attività in vivo superiore a quella dei controlli positivi utilizzati come riferimento. I dati prodotti dagli esperimenti non vengono quindi utilizzati soltanto per selezionare il candidato migliore, ma diventano parte del dataset proprietario che alimenta i modelli successivi, creando un meccanismo in cui progettazione computazionale, verifica sperimentale e aggiornamento delle previsioni procedono in modo continuo.
Kodexia è stata progettata anche per affrontare due aree considerate particolarmente complesse nello sviluppo dei siRNA: le terapie a doppio bersaglio e la distribuzione extraepatica. Nel primo caso la piattaforma non ottimizza due siRNA separatamente per poi combinarli, ma tratta la molecola dual-target come un unico problema di progettazione, cercando di ottimizzare simultaneamente l’attività sui due bersagli all’interno della stessa architettura molecolare. L’approccio è destinato alle patologie in cui l’intervento su un singolo gene non è sufficiente a controllare la biologia della malattia. Per la delivery al di fuori del fegato, invece, Kodexia co-progetta le molecole siRNA insieme ai relativi sistemi di targeting e applica l’ottimizzazione multi-obiettivo anche a coniugati basati su anticorpi, peptidi e piccole molecole. XtalPi sta applicando queste capacità a tessuti come rene, milza e tessuto adiposo, mentre la piattaforma comprende anche approcci basati su nanoparticelle lipidiche. Parallelamente al lavoro sui siRNA, l’azienda sta sviluppando modelli predittivi basati su AI anche per antisense oligonucleotides e altre modalità di oligonucleotidi, ampliando quindi gradualmente l’architettura oltre il perimetro iniziale dell’RNA interference.
La piattaforma sta già supportando sei programmi terapeutici proprietari sviluppati da XtalPi nelle aree delle malattie metaboliche, renali, respiratorie e del sistema nervoso centrale, e oltre la metà ha completato le valutazioni di efficacia in vivo. Il programma più avanzato riguarda la nefropatia da immunoglobulina A, o IgA nephropathy, e ha raggiunto dati di efficacia nei primati non umani nell’arco di sette mesi dall’avvio del progetto. XtalPi dichiara che il candidato ha mostrato, in un confronto preclinico parallelo, attività e durata superiori rispetto a una molecola di riferimento diretta contro lo stesso bersaglio e già presente in fase clinica. Il programma è orientato alla selezione di un candidato preclinico entro nove mesi complessivi, un intervallo che la società confronta con tempi generalmente compresi tra 12 e 18 mesi per workflow industriali tradizionali. Ogni programma interno viene utilizzato anche come fonte di dati per la piattaforma: i risultati sperimentali generati durante lo sviluppo vengono reinseriti nei modelli, contribuendo così al miglioramento progressivo delle capacità di previsione e selezione dei candidati nelle iterazioni successive.
XtalPi aveva già iniziato a rendere pubblici alcuni elementi di Kodexia nel corso del 2026. Durante la conferenza CPIC 2026 aveva infatti comunicato i progressi del programma sulla nefropatia IgA e indicato l’obiettivo di arrivare a una molecola candidata preclinica entro nove mesi, mentre in quella fase la piattaforma comprendeva cinque programmi siRNA differenziati; con il lancio di ottobre il numero è salito a sei. Kodexia si inserisce in una piattaforma di drug discovery più ampia che XtalPi utilizza già per piccole molecole, anticorpi e peptidi e che combina AI, modelli proprietari, simulazione basata sulla fisica, calcolo ad alte prestazioni, robotica e automazione di laboratorio. La società, fondata nel 2015 da tre fisici del MIT, applica la stessa infrastruttura anche in altri settori, tra cui scienza dei materiali, agrotech, energia, prodotti chimici e cosmetica. Sul fronte commerciale, XtalPi prevede di portare avanti i propri programmi interni parallelamente a collaborazioni con aziende farmaceutiche e biotech, attraverso accordi di utilizzo della piattaforma, co-sviluppo degli asset e licensing, con l’obiettivo di utilizzare Kodexia sia come motore proprietario di pipeline sia come infrastruttura per programmi sviluppati insieme a partner esterni.
Questo articolo è stato redatto con il supporto di strumenti di intelligenza artificiale (AI)